살 빼는 약이 술을 줄였는데, 어느 문으로 들어갔는지는 아무도 모릅니다

위와 췌장을 겨눈 약인데, 줄어든 것은 술이었습니다

살을 빼려고 주사를 맞기 시작한 사람들이 술 이야기를 하기 시작했습니다. 2023년에 나온 한 분석이 그 말을 세어 봤습니다. 술을 언급한 온라인 게시글 1,580건 가운데 71.7%가 술 생각이나 음주량이 줄었다고 적고 있었습니다. 사용자가 스스로 쓴 글이라 증거로는 가장 약한 자료입니다. 순서도 흔히 거꾸로 알려져 있습니다. 같은 계열 약이 쥐의 알코올 섭취와 보상을 줄인다는 기전 가설은 2013년부터 있었고, 사람에서 그것을 확인하는 시험이 이 자가보고를 뒤따라왔습니다.

줄었다고 말하는 그것을 이 글은 갈망이라 부릅니다. 배가 고픈 것은 아무거나 먹으면 가라앉지만, 갈망은 그 하나가 아니면 가라앉지 않습니다. 배가 부른데도 특정한 것 하나가 계속 떠오르는 상태입니다. 이 글에서 갈망은 술에 대한 갈망만 가리킵니다.

그 말은 시험실로 들어갔습니다. 알코올사용장애와 비만을 함께 가진 성인을 무작위로 나눠 26주 동안 세마글루타이드(semaglutide)나 위약(약효 성분이 없는 가짜 약)을 주 1회 주사한 덴마크의 시험이 있습니다. 이 시험이 잰 것은 지난 30일 가운데 폭음한 날의 비율입니다. 순알코올을 남성 60그램·여성 48그램 넘게 마신 날을 폭음으로 셌습니다. 그 비율이 약을 맞은 군에서 41.1%포인트, 위약군에서 26.4%포인트 줄어 두 군의 차이는 13.7%포인트였습니다.

그런데 이 약이 겨눈 곳은 술이 아닙니다. 세마글루타이드는 GLP-1 수용체 작용제입니다. 식후 장에서 나오는 호르몬의 신호를 흉내 내 인슐린 분비를 늘리고 식욕을 줄이는 약이고, 허가받은 적응증도 제2형 당뇨와 체중 관리 쪽입니다.

게다가 이 약은 뇌 안으로 직접 들어가지 못합니다. 혈관과 뇌 조직 사이에는 무엇을 넘길지 걸러 내는 경계가 있습니다. 혈뇌장벽입니다. 담이 둘러쳐진 단지에 배달 기사가 들어가지 못하고, 담에 뚫린 창구로 물건만 넘기는 것과 같습니다. 형광 표지를 붙인 이 약을 생쥐에 넣어 쫓아간 2025년 연구가 있습니다. 약은 혈뇌장벽을 직접 통과하지 않았고, 대부분의 뇌 영역으로 들어간 양은 극히 제한적이었습니다.

겨눈 곳과 줄어든 것이 같은 자리가 아닌데, 약은 뇌 안으로 직접 들어가지도 못합니다. 뇌 안으로 들어가지 못하는 약이 어떻게 술을 덜 마시게 했을까요.

시험 넷, 답 셋

답하기 전에 덴마크 시험의 결과가 얼마나 단단한지부터 봐야 합니다. 알코올사용장애는 이 계열 약의 어느 라벨에도 없는 미승인 적응증입니다. 미국에서 약물 중독을 담당하는 국립 연구기관의 소장은, 안전성과 유효성이 확증되기 전에는 허가 범위 밖 사용에 신중하라고 경고했습니다. 덴마크 26주 시험의 참가자는 108명이고, 미국 9주 시험의 참가자는 48명입니다. 이 글은 개인의 치료 판단에 쓰라고 쓴 글이 아닙니다.

시험을 읽을 때 먼저 볼 것은 1차 종점입니다. 시작 전에 「이것으로 성공과 실패를 가르겠다」고 미리 못박아 등록해 둔 지표입니다. 시험 문제를 풀기 전에 채점 기준을 봉해 두는 것과 같습니다.

두 번째로 볼 것은 근거 층입니다. 같은 물음에 답하는 데이터라도 어떻게 얻었느냐에 따라 무게가 갈립니다. 무작위로 나눠 비교한 시험, 이미 처방받은 사람들의 진료기록을 모은 관찰, 사용자가 스스로 적은 글은 서로 다른 층입니다. 같은 「맛있다」도 한 사람의 후기와 눈을 가린 100명의 시식 결과가 무게가 다른 것과 같습니다.

그 두 축으로 세우면 이렇습니다. 아래 표에서 「유의」는 우연으로 보기 어려울 만큼 뚜렷하다는 뜻입니다.

갈림은 표본 크기 순서를 따르지 않습니다. 이 층에서 재는 자는 1차 종점입니다. 30일 중 폭음한 날의 비율을 잡은 시험과 실험실에서 잰 섭취량을 잡은 시험은 문턱을 넘었고, 하루 음주량과 갈망을 잡은 시험은 넘지 못했습니다. 넷을 쟀는데 답은 셋으로 갈렸습니다 — 넘었거나, 못 넘었거나, 합쳤더니 사라졌거나입니다. 다만 이 표가 말하는 것은 답이 갈린다는 사실이지 갈림의 원인이 아닙니다.

가장 강한 반론은 자가 아니라 약이 실제로 듣는다는 쪽에서 옵니다. 진료기록을 모은 코호트에서 사전 진단이 없던 비만 환자 8만 3,825명을 12개월 추적하자, 세마글루타이드를 처방받은 쪽의 알코올사용장애 신규 진단·재발 위험비가 다른 비만약 대비 0.50에서 0.56이었습니다. 위험비는 비교군을 1로 놓았을 때의 배수라 0.50이면 절반입니다. 제2형 당뇨 환자 59만 8,803명 코호트에서도 방향과 크기가 재현됐고, 오피오이드 과다복용에서도 같은 방향이 나왔습니다. 이 규모를 자 이야기로 뭉갤 수는 없습니다. 이 글은 효과가 없다고 주장하지 않습니다. 다만 이 관찰 결과를 낸 저자들은 이것이 「예비 증거」이고 임상 사용을 뒷받침하려면 추가 무작위 시험이 필요하다고 스스로 못박았습니다. 통합 분석에서 유의했던 것도 정확히 관찰연구 쪽뿐이었습니다. 그리고 진료기록에는 어느 자리에서 나온 효과인지를 가를 변수가 없습니다.

신호가 들어가는 자리는 둘입니다

혈뇌장벽이 뇌 전체를 빈틈없이 두르고 있지는 않습니다. 혈액 속 약이 뇌에 신호를 넣는 자리가 후뇌에, 그러니까 척수와 이어지는 뇌의 가장 아래쪽에 있습니다. 이 글은 그 자리를 후뇌의 문이라 부릅니다. 그리고 그 문은 하나가 아니라 둘입니다.

담에 뚫린 창구, 그러니까 혈뇌장벽 밖에 있어 혈액 속 약에 직접 노출된다고 지금까지 확인된 자리는 그중 하나입니다. 혐오 쪽 문(최후야 · area postrema)입니다. 다른 하나는 회로 쪽 문(고립로핵 · nucleus tractus solitarii, NTS)입니다. 물건이 넘어가는 자리는 둘인데, 지금까지 확인된 구멍은 하나입니다. 약이 회로 쪽 문에 직접 붙는지 창구 쪽에서 넘어온 신호를 받는지는 아직 밝혀져 있지 않습니다.

먼저 혐오 쪽 문입니다. 2025년 한 연구가 생쥐에서 이 자리의 수용체만 골라 유전자 수준으로 지웠습니다. 수용체는 약이 달라붙어 세포 안에 신호를 켜는 자물쇠입니다. 그러자 같은 계열 약이 일으키던 구역질 행동이 완전히 사라졌습니다. 그 연구의 결론은 이 자리의 수용체가 이 계열 약이 부르는 구역질의 결정적 매개자라는 것이었습니다. 같은 연구에서 위장에서 뇌로 올라가는 미주신경을 끊는 방법으로는 구역질이 줄지 않았습니다. 자리를 지우면 사라지고, 신경을 끊으면 남습니다.

다른 문은 반대쪽 갈래를 냅니다. 2024년 동료심사를 거친 연구가 생쥐의 회로 쪽 문에 있는 수용체 뉴런만 골라 직접 켰습니다. 켠 것은 약이 아니라 실험 장치입니다. 그러자 혐오 없이 포만이 왔습니다. 같은 방식으로 혐오 쪽 문의 뉴런을 켰을 때는 강한 혐오와 함께 먹는 양이 줄었습니다. 두 집단은 대체로 갈라진 길을 따라 서로 다른 곳으로 신호를 보내고 있었습니다.

이 이야기에 나오는 회로 쪽 문의 세포는 두 종류입니다. 앞에서 켠 수용체 뉴런이 하나이고, GLP-1을 직접 만들어 내보내는 뉴런이 다른 하나입니다. 그 생산 뉴런에서 나가는 길이 보상 회로로 곧장 이어집니다. 보상 회로는 무언가를 또 하고 싶게 만드는 뇌의 경로입니다. 한 번 좋았던 가게가 있는 길로 자꾸 발이 향하게 만드는 배선이라고 보면 됩니다. 이 글에서 보상 회로는 복측피개영역(ventral tegmental area)과 측좌핵(nucleus accumbens)을 잇는 경로만 가리키고, 도파민은 그 경로가 쓰는 신호입니다. 2012년 쥐에서 진행된 신경 추적 연구는, 그 생산 뉴런이 두 곳으로 시냅스 하나를 건너 곧장 간다고 보고했습니다. 그리고 같은 계열의 다른 약을 쥐와 생쥐에 준 실험에서는, 알코올이 유발한 측좌핵 도파민 방출과 알코올 섭취가 함께 차단됐습니다.

사람에게서도 두 현상이 다 나타납니다. 체중 관리 시험들을 묶은 집계에서 메스꺼움을 호소한 비율은 43.9%로, 위약의 16.1%보다 훨씬 높았습니다. 다만 그것은 두 현상(메스꺼움과 갈망 감소)이지 두 자리가 아닙니다.

이 글이 후뇌의 문이라 부른 자리는 둘이고, 지금까지 설치류에서 보고된 것은 구역질이 나오는 문과 보상 회로로 이어지는 문이 서로 다르다는 것입니다.

그 둘을 갈라 본 손

줄어든 것이 갈망이 아니라 그저 속이 메스꺼워서라는 설명이 남습니다. 이 설명을 밀어내는 근거가 하나 있습니다. 문헌은 혐오와 먹는 행동이 갈라질 수 있으며 별개의 수용체 집단이 각각을 매개할 수 있다고 시사합니다.

이 근거는 반박이 아니라 전제입니다. 혐오와 포만이 서로 다른 자리에서 나온다는 것은 생쥐에서 인과 실험으로 보고됐습니다. 우리가 말하는 것은 가를 수 없다가 아니라, 사람에서 아직 갈라 본 적이 없다는 것입니다.

그 두 결과를 만든 것은 도구 둘입니다. 특정 자리의 수용체 유전자만 골라 지우는 조건부 제거, 그리고 특정 회로의 뉴런만 골라 켜는 활성화입니다. 둘 다 생쥐의 유전자를 건드려 나온 결과입니다. 사람에게는 그 손이 없습니다.

그 손 없이 사람에서 이 약이 일으키는 구역질과 관련된 뇌 부위의 반응을 비교하려던 임상시험이 하나 있었습니다. 두 GLP-1 약을 견주는 설계였는데, 뒷부분은 취소됐고 앞부분은 4명만 마쳐 군간 분석을 하지 않기로 했습니다. 사람의 뇌에서 이 약의 수용체 단백질을 실제로 찍은 연구는 두 건인데, 둘 다 보상 회로를 보지 않았습니다. 살아 있는 사람의 뇌를 찍어 수용체를 잡으려던 시도는 비만 환자 10명에서 있었습니다. 뇌 실질에서 유의한 흡수가 없었고, 저자들은 추적자가 혈뇌장벽을 넘지 못한 것을 원인으로 꼽았습니다. 약을 들여보내지 않은 그 담이, 약을 보러 들어가려던 표지자도 돌려보냈습니다.

문은 둘인데, 그 둘을 하나씩 닫아 볼 손은 생쥐에만 있습니다.

손이 없을 때 그 물음의 한쪽 끝만이라도 가르려고 쓰는 통계 절차가 매개분석입니다. 「A가 B를 줄였다」에서 실은 A가 C를 바꾸고 그 C가 B를 줄인 것 아닌가를 가르는 절차입니다. 체중감소와 메스꺼움을 그 C 자리에 놓고 음주 감소를 검정한 논문은, 검색어와 스캔 범위를 적어 두고 찾았지만 한 건도 없었습니다. 누가 진짜 약을 받았는지 환자도 의사도 모르게 하는 장치가 눈가림인데, 덴마크 26주 시험의 저자들은 부작용과 체중감소가 배정을 노출시켜 그 장치가 사실상 깨졌을 위험을 스스로 적었습니다.

설치류에서조차 두 자리가 정말 갈리는지는 지금 논쟁 중입니다. 동료심사를 거친 2024년 연구는 두 자리가 갈린다고 보고했고, 심사를 거치지 않은 2025년 원고는 하나의 회로가 두 반응을 모두 매개해 갈라낼 수 없다고 반박합니다. 그 논쟁조차 생쥐의 몫입니다. 사람 층에는 그 둘을 갈라 본 결과가 아예 없습니다.

무엇으로 쟀느냐가 크기를 정하는 일은 사람 인구 층에서도 벌어집니다. 미국 성인의 음주율은 스스로 답하는 조사로 재면 2023년 62%에서 2025년 54%로 내려갔는데, 14세 이상 1인당 출고량으로 재면 2023년에 1.2% 줄었을 뿐입니다. 앞쪽은 지난주에 마셨는지 묻는 이진 응답이고 뒤쪽은 풀린 총량을 인구로 나눈 값이라, 두 수치는 같은 것을 재지 않습니다. 그 감소를 보고한 조사기관은 원인으로 건강 재평가와 대마초 사용 증가를 꼽았고, 이 약은 한 번도 언급하지 않았습니다.

인구 층에서는 어느 조사 도구로 쟀느냐가 자이고, 자를 바꿔 달면 다른 답이 나옵니다. 임상 층에서는 자를 바꿔 다는 것만으로 「어느 자리에서 나온 효과인가」가 나오지 않습니다. 그 물음을 끝까지 닫는 것은 자가 아니라 손입니다. 사람에서는 두 자리를 갈라 본 실험이 하나도 없고, 그래서 갈린 결과를 어느 자리에도 귀속할 수 없습니다.

엑세나타이드를 쓴 시험은 1차 종점인 중음주일수에서 전체군 유의차가 없었는데, 같은 시험의 뇌 영상에서는 알코올 단서에 대한 복측선조체(ventral striatum · 보상 회로에 속한 자리) 반응이 유의하게 감쇠했습니다. 뇌는 움직였는데 행동은 움직이지 않았습니다. 그 사이가 어디서 끊기는지는 지금 답할 수 없고, 경구제 시험의 뇌 영상 결과는 별도 보고 예정으로 아직 나오지 않았습니다.

더 큰 시험으로는 닫히지 않습니다

어느 자리에서 나왔는지 왜 알아야 하느냐고 물을 수 있습니다. 환자가 술을 덜 마시면 된 것 아니냐는 반론입니다. 기전을 다 모른 채 쓰는 약은 실제로 많습니다. 미국에서 알코올사용장애에 승인된 약은 세 가지인데, 그중 디설피람은 눈가림을 한 시험에서는 효과가 없고, 눈가림 없이 복약을 감독한 시험에서만 대조군을 앞섭니다. 그러나 이 약은 아직 그 자리에 있지 않습니다. 엑세나타이드 시험과 경구제 시험은 1차 종점 자체가 음성이었습니다. 결과만 좋으면 된다는 말이 성립하려면 그 결과가 재현돼야 합니다. 그리고 재현이 갈릴 때 어디를 손봐야 할지 알려면, 결국 어느 문에서 나온 효과인지를 알아야 합니다. 혐오 쪽 문을 끄고도 효과가 남는지가 정확히 그 물음입니다.

한국에서는 이 이야기가 아직 시작되지 않았습니다. 위고비는 2024년 10월에 국내에 나왔고, 국내에서 GLP-1과 알코올을 함께 보는 임상시험은 0건입니다. 그런데 국내 주류 출고량은 2016년부터 이미 줄고 있었습니다. 출시보다 8년 앞섭니다. 그 감소는 이 약에 배당할 수 없습니다.

여기서 말하는 갈망 감소는 약이 몸에 있는 동안의 상태입니다. 두 시험 모두 약을 끊은 뒤를 보지 않았습니다. 약이 빠진 뒤 그 두 문이 어떻게 되는지는 이 글이 답할 수 없습니다(끊으면 다시 찐다: GLP-1, 공급난이 가린 진짜 제약).

이 판정을 무너뜨릴 결과도 정해져 있습니다. 체중감소와 메스꺼움을 매개변수로 놓은 전용 검정이 나와 음주 감소가 그 경로와 따로 살아남으면 틀립니다. 2027년 3월에 마무리될 예정인 시험이 메스꺼움과 체중을 대조한 설계에서 음주 감소를 재현해도 틀립니다.

다음에 필요한 것은 더 큰 시험만이 아닙니다. 표본을 키우면 「효과가 있나」는 닫힙니다. 「그 효과가 어느 문에서 나왔나」는 표본으로 닫히지 않습니다. 필요한 것에는 이름이 이미 있습니다. 그 전용 검정, 그리고 사람에서 두 자리를 하나씩 닫아 볼 도구입니다. 그 둘이 갈린다는 것부터가 지금까지는 생쥐의 결과입니다. 문은 둘인데, 그 둘을 하나씩 닫아 볼 손은 생쥐에만 있습니다.