3상은 통과했는데 승인은 세 번 막혔다: 리보세라닙 FDA 관문 해부

간에 생긴 암은 혈관을 새로 끌어와 자란다. 그 혈관을 만드는 스위치를 끄는 알약이 리보세라닙이다 — 혈관내피성장인자 수용체(VEGFR2)를 막아 종양의 혈관 공급을 끊는 경구 표적항암제(TKI)다. 중국에서 apatinib으로도 불리는 같은 분자로, 원래 중국에서 개발됐다. 여기에 면역세포의 브레이크를 떼는 주사약 캄렐리주맙(camrelizumab)을 더한다. 면역세포가 암을 공격하지 못하도록 걸어둔 잠금장치(PD-1)를 푸는 면역항암제다. 두 약을 함께 쓴 병용요법은 절제 불가능한 간세포암(HCC) 1차 치료에서 대조군을 이겼고, 중국에서는 이미 2023년 1월에 허가를 받았다.

그런데 미국에서는 세 번 막혔다. 2024년 5월, 2025년 3월, 그리고 2026년 7월 — FDA는 이 병용요법의 신약 신청을 세 차례 되돌려보냈다.

"3상 성공한 약이 미국에서 세 번이나 막혔다"는 문장은 곧바로 약효 미달을 떠올리게 한다. 실험은 통과했는데 심사에서 걸렸다면, 데이터가 부실했거나 FDA가 안전성을 문제 삼았으리라는 추정이다. 그런데 공개된 사유는 다른 곳을 가리킨다. 신약 승인이 걸리는 지점은 약효 하나가 아니고, 이 약이 걸린 지점은 미국 바깥의 공장이었다. 게다가 그 사실을 전하는 유일한 화자가 승인을 원하는 당사자라는 점 자체가, 이 이야기에서 가장 다루기 까다로운 변수다. 이 글은 그 관문을 뜯어본다 — 무엇이 리보세라닙의 미국 진입을 실제로 가르고 있으며, 그래서 네 번째 도전의 승산은 어떻게 읽어야 하는가.

승인은 하나의 게이트가 아니다

신약이 미국 시장에 들어오려면 세 개의 관문을 동시에 통과해야 한다. 약이 실제로 듣는가(약효), 매번 같은 품질로 만들 수 있는가(제조), 그 데이터와 시설이 실사에서 검증되는가(현장 실사). 셋 중 하나라도 열려 있으면 승인은 나오지 않는다. 논리회로로 치면 AND 게이트다 — 입력이 모두 참일 때만 출력이 참이 된다.

리보세라닙 병용요법은 첫 번째 게이트를 통과했다. 3상 결과는 국제 학술지가 검증한 독립 근거로 서 있다(수치는 다음 절에서 본다). 문제는 나머지 두 게이트다.

FDA가 '이대로는 승인 못 한다'며 보완을 요구하면 심사보류 통지서(CRL, complete response letter)를 보낸다. 승인도 거절도 아닌 보류 딱지다. 회사는 지적받은 부분을 고쳐 다시 제출할 수 있고, 그러면 심사가 재개된다. 리보세라닙 병용요법은 이 딱지를 세 번 받았다.

세 번의 공개된 사유는 매번 제조와 실사 쪽이었다.

1차 CRL(2024년 5월). 첫 통지서의 사유는 제조·품질(CMC, chemistry, manufacturing and controls)과 현장 실사(BIMO, Bioresearch Monitoring)의 미완이었다. CMC는 약효 실험실이 아니라 공장을 보는 심사다 — 약을 매번 동일한 품질로 찍어낼 수 있는가를 따진다. BIMO는 그와는 결이 다른데, FDA 감사관이 임상시험 현장에 직접 가서 시험 데이터의 무결성을 검증하는 사찰이 본령이다(공장의 제조 규정 준수를 보는 승인 전 실사는 별개 절차다). 항서제약(Hengrui) 제조시설의 CMC 문제와, 코로나19 여행 제한으로 일부 임상 현장의 데이터 실사가 끝나지 못한 것이 겹쳤다.

회사는 재실사를 거쳐 이 현장 실사를 통과했다고 밝혔다. 첫 게이트도, 실사 게이트도 넘은 것으로 보였다.

2차 CRL(2025년 3월). 그런데 다음 통지서에서 새로운 지적이 나왔다. 이번엔 중국 항서제약 소유 공장의 미해결 제조(cGMP) 결함이었다 — 파트너 약 캄렐리주맙의 제조 공정이 대상이었다. 앞의 실사는 통과했는데, 다른 제조 지점에서 걸린 것이다. 병목이 사라진 게 아니라 옮겨간 셈이다.

3차 CRL(2026년 7월). 세 번째 통지서의 사유도 같은 계열이었지만, 걸린 지점은 또 달랐다. 이번엔 캄렐리주맙이 아니라 리보세라닙 쪽 원료를 만드는 공장이었다. 리보세라닙 신약 신청에 등재된 항서제약 중국 시설이 2026년 4월 FDA 정기 cGMP 실사에서 Form 483을 받은 것이다. Form 483은 감사관이 실사 후 남기는 '고칠 것 목록'이다. FDA는 승인 전에 이 결함을 해소하고 규정 준수를 입증해야 한다고 요구했으며, 추가 실사가 있을 수 있다고 통지했다.

FDA 원문이 밝힌 것은 여기까지다 — "리보세라닙 신약 신청에 등재된 제조소"라고만 했을 뿐, 그 시설의 어느 제품 라인이 문제였는지는 명시하지 않았다. 그 공백을 국내 보도가 메운다. 국내 보도에 따르면, 이 시설은 리보세라닙의 원료의약품(apatinib 원료)을 만드는 곳이자 미국에 팔리는 다른 제네릭 약의 원료도 함께 찍어내는 공용 공장이었고, 이번 483을 촉발한 실사는 리보세라닙과 무관한 그 제네릭 원료 라인의 정기 점검이었다 — 회사도 사전에 알지 못했다고 한다. 즉 리보세라닙 자체의 승인이, 같은 지붕 아래 있던 무관한 약의 정기 실사에 발이 걸렸다.

세 번 모두, 회사가 공개한 바로는 사유는 약효가 아니었다. 다만 걸린 지점은 매번 달랐다 — 1·2차는 캄렐리주맙의 제조 공정, 3차는 리보세라닙 쪽 원료 시설. 공통점은 하나였다. 셋 다 중국 항서제약이라는 같은 지붕 아래였다.

여기에 이 이야기의 묘한 구조가 있다. FDA의 CRL 전문은 공개되지 않는다. 그래서 "약효를 문제 삼지 않았다"고 말할 수 있는 유일한 화자는 개발사 Elevar와 HLB, 그리고 그 CEO다 — 모두 이해당사자다. CRL이 나올 때마다 주가가 하한가로 떨어지는 상황에서, 사유를 제조 문제로 프레이밍하는 것은 이들에게 이득이 된다. 즉 '약효는 무관하다'는 이 글의 핵심 진단을 뒷받침하는 증언이, 하필 그 진단으로 가장 득을 볼 당사자의 입에서만 나온다. 그래서 이 글은 "FDA가 약효를 문제 삼지 않았다"를 사실 명제로 쓰지 않고, 회사가 공개한 바로는 그렇다는 귀속 진술로만 쓴다. 이 출처의 비대칭은 마지막에 승산을 저울질할 때 다시, 더 무겁게 돌아온다.

세 번의 CRL을 정리하면 이렇다. 약효 게이트는 열렸다(통과). 걸린 곳은 매번 제조·실사 게이트였고, 걸린 지점은 캄렐리주맙에서 리보세라닙 쪽으로 옮겨 다녔다. 그러나 옮겨 다녀도 벗어나지 못한 지점이 하나 있다 — 중국 항서제약이라는 단일 공장 병목이다. 리보세라닙의 미국 진입 전체가 이 하나의 외생 병목에 묶여 있고, 병목은 두 약 사이를 이동한다. 이것이 이 사슬의 급소다.

여기서 게이트의 비대칭이 드러난다. 약효는 이미 값이 정해진 상수다 — 3상이 끝났고 수치는 논문에 박혀 있다. 반면 제조·실사는 항서제약이라는 한 지점을 계속, 반복해서 통과해야 하는 변수다. 회사가 통제하지 못하는 지점이고, 심지어 이 약과 무관한 제네릭의 정기 실사조차 이 약의 승인을 막을 만큼 외생적이다. 약효가 아무리 좋아도 이 변수가 열려 있으면 승인은 성립하지 않는다.

약효는 정말 관문이 아니었나

'제조가 관문'이라는 진단이 성립하려면 먼저 약효 게이트가 실제로 통과였음을 못박아야 한다. CRL 사유에 약효나 임상 관련 지적이 함께 섞여 있었다면, '제조가 병목'이라는 논지는 무너지기 때문이다.

공개된 정보 안에서는 그런 지적이 확인되지 않는다. 한 종양학 전문 매체는 1·2차 CRL 어느 쪽도 병용요법의 임상 약효나 안전성에 대한 우려를 지적하지 않았다고 회사 발표를 인용해 전했다. 3차 CRL에서도 마찬가지였다 — 회사에 따르면 FDA는 약효·안전성 우려를 제기하거나 추가 임상시험을 요구하지 않았고, CEO는 "임상 약효와 안전성 데이터에 관한 어떤 결함도 지적되지 않았다"고 밝혔다. 회사는 또 FDA가 이 신청에 대해 앞서 "실질적 임상 데이터"를 인정했다고 명시했다.

다만 여기까지가 회사 발표가 미치는 범위다. 이 진술들이 말해주는 것은 '약효가 완벽하다'가 아니라 '공개된 사유에 약효가 없다'까지다.

약효 게이트 자체의 증거는 회사 발표 밖에 독립적으로 있다. 임상 근거는 CARES-310 3상이다. 미치료 절제불가 간세포암 환자 543명을 13개국 95개 기관에서 무작위 배정한 국제 오픈라벨 시험으로, 리보세라닙·캄렐리주맙 병용을 소라페닙과 1대 1로 맞붙였다. 결과는 국제 학술지 랜싯 계열에 실렸다.

아래 표를 읽기 전에 두 가지 용어. 위험비(HR)는 사건이 일어날 위험을 두 군에서 견준 상대비로, 1보다 작으면 시험군에서 위험이 줄었다는 뜻이다. 그리고 이 시험은 전체생존(OS)과 무진행생존(PFS) 두 가지를 모두 사전에 주 종결점으로 지정한 '이중 1차 종결점' 설계였다 — 둘 중 하나가 아니라 둘 다 성공해야 하는 조건이다.

출처: CARES-310 3상 최종분석(Lancet Oncol 2025 · Lancet 2023) · 기준일 2025. 위험비 0.64는 사망 위험 36% 감소, one-sided p<0.0001.

전체생존은 병용요법이 23.8개월로 소라페닙의 15.2개월을 8.6개월 앞섰다. 위험비 0.64는 사망 위험이 36% 낮다는 뜻이고, 통계적으로 유의했다. 무진행생존도 병용요법이 앞섰다(위험비 0.54). 이중 1차 종결점을 모두 충족한 결과다. 이 수치는 이해당사자의 보도자료가 아니라 피어리뷰를 거친 논문에 실려 있다. 약효 게이트가 통과였다는 진단의 반석이 여기다.

한 가지 단서는 달아둔다. CARES-310의 대조군 소라페닙은 시험을 설계하던 시점(2019년 무렵)의 1차 표준이었지만, 그 사이 미국의 1차 간세포암 표준은 아테졸리주맙+베바시주맙, 두르발루맙+트레멜리무맙 같은 면역병용으로 옮겨갔다. 니볼루맙+이필리무맙 병용도 2025년 4월 1차 치료로 승인됐다. 그러니 "약효 게이트를 통과했다"는 말은 정확히는 소라페닙 대비 종결점을 충족했다는 뜻이지, 현행 표준 대비 우위를 입증했다는 뜻이 아니다. 제조 병목이 풀린다 해도, 이 약이 오늘의 1차 시장에서 어디에 설지는 또 다른 임상적 물음으로 남는다.

병목이 왜 통제 밖에 있나

CMC나 실사는 절차상 하자일 뿐이니, 약효만 확실하면 재실사를 거쳐 결국 통과될 것이고, 그렇다면 '병목'이라 부르는 건 과장이라는 반박이 가능하다. 그러나 절차적이기 때문에 오히려 병목이다.

약효는 이미 고정됐다. 3상은 끝났고 수치는 논문에 박혀 있다. 반면 실사는 시설 접근성, 실사관 일정, 재실사 대기열 같은 변수에 걸린다 — 회사가 통제할 수 없는 조건들이다. 데이터를 더 낸다고 풀리지 않는다. 감사관이 공장에 다시 가서 시정 사항이 닫혔는지 확인해야 풀린다. '언제 풀리나'가 데이터가 아니라 일정과 접근성에 달려 있다는 것, 그것이 병목의 실체다. 다만 절차 문제라는 이 진단에는 유효기간이 있다. 같은 절차가 세 번 반복되면, 절차 이상을 의심하게 된다 — 이 대목은 마지막에 다시 짚는다.

앞서 본 세 번의 CRL이 이 성질을 그대로 보여준다. 1차 실사를 통과했는데도 2차에서 캄렐리주맙 제조 지점의 지적이 새로 나왔고, 3차에서는 리보세라닙 쪽 원료 시설의 정기 실사에서 Form 483이 걸렸다. 걸리는 위치가 계속 이동한다. 약효처럼 한 번 확정하면 끝나는 게 아니다.

그리고 이 병목은 지정학에 묶여 있다. 캄렐리주맙을 만드는 곳도, 리보세라닙 원료를 만드는 곳도 중국 항서제약의 시설이다. 캄렐리주맙의 원개발사이자 제조·허가 신청 주체가 항서제약이고, 리보세라닙의 원료 역시 항서제약 시설에서 만들어진다. 리보세라닙을 담당하는 미국 Elevar와 그 모회사 HLB는 이 공장들을 직접 통제하지 못한다.

이 지점에서 흔한 반박은 이렇다 — 문제 시설이 파트너의 것이라면, 이건 리보세라닙 자체의 문제가 아니라 '파트너 리스크'일 뿐 아닌가. 그런데 3차 CRL은 이 구분 자체를 지운다. 3차에서 걸린 곳은 파트너 약 캄렐리주맙이 아니라 리보세라닙 자기 원료를 만드는 시설이었기 때문이다. 그러니 이건 '파트너 문제'도 '자기 문제'도 아니다. 두 약이 모두 중국 항서제약 한 곳에서 만들어진다는 사실, 즉 중국 제조 의존 그 자체가 관문이다. 리보세라닙의 관문이 자기 약효가 아니라 이 단일 공장 병목에 묶여 있다는 구조가 해부의 대상이다. 각 주체가 어디에 서 있는지 정리하면 병목이 왜 한 곳에 모이는지 분명해진다.

출처: Elevar·Hengrui 공시(globenewswire · elevartx) · 국내 보도(edaily) · 기준일 2026-07.

주가가 한국에서 움직이고, 신약 신청은 미국에서 걸리며, 실사 병목은 중국 한 공장에 두 약이 함께 묶여 있다. 세 나라에 걸친 이 구조에서, 승인을 가르는 급소는 한국 상장사가 통제할 수 없는 외생 변수다 — 심지어 이 약과 무관한 제네릭의 정기 실사조차 걸림돌이 될 만큼.

시장은 무엇을 오독했나

이제 도입부의 미스터리로 돌아온다. '3상 성공했는데 왜 승인이 안 나나'라는 물음은, 사실 약효 하나만 게이트로 본 물음이었다. 나머지 두 게이트가 보이지 않으면 그 물음은 풀리지 않는다.

이 시야의 갭이 가장 선명하게 드러나는 곳이 주가다. HLB 주가는 세 번의 CRL에 세 번 모두 하한가급으로 반응했다.

출처: 한국거래소 · KED Global · 서울경제 · 각 일자 종가 기준.

1차 CRL 때는 계열사까지 일제히 하한가로 내려앉아 하루 만에 그룹 시가총액 5조 원 이상이 증발했다. 2차 때도 그룹 10개 사에서 3조 원가량이 하루에 사라졌다. 3차 때도 그룹 5개 사가 개장 직후 하한가로 직행했다.

여기서 먼저 인정할 것이 두 가지 있다. 첫째, 세 번 모두 -30% 언저리라는 그 숫자만으로 '시장이 사유를 구분 못 했다'를 증명할 수는 없다. 한국 증시에는 하루 낙폭을 ±30%로 묶는 가격제한폭이 있어서, CRL 같은 강한 악재가 나오면 사유가 무엇이든 하한가에 먼저 닿아버린다. 세 번의 낙폭이 똑같아 보이는 건 시장의 판단이 똑같았다기보다, 제도가 눌러놓은 상한일 수 있다. 둘째, 급락 자체는 합리적일 수 있다. 승인이 세 번 미뤄지는 동안 미국 매출 기회는 그만큼 멀어지고, 재제출 비용과 자본 조달 조건은 나빠진다. 이건 서사 오독이 아니라 펀더멘털의 정당한 재평가다.

그러니 "주가가 세 번 똑같이 떨어졌으니 시장이 오독했다"는 식의 논증은 하지 않는다. 낙폭의 크기는 오독을 증명하지 못한다.

다만 그 위에서도 좁게 살아남는 관찰이 하나 있다. 주가 그 자체가 아니라 주가를 둘러싼 담론이다 — CRL이 나올 때마다 '3상 성공한 약이 또 반려됐다'는 프레임이 반복되고, 그 프레임은 무엇 때문에 막혔는지를 지운다. 약효가 아니라 제조·실사가, 그것도 매번 다른 지점의 제조가 문제였다는 사실은 서사에서 대체로 빠진다. '3상 성공 = 승인 임박'이라는 약효를 이분법으로 읽는 눈에는, 제조 병목이라는 게이트가 애초에 보이지 않기 때문이다. 여기서 갈라지는 것은 주가의 옳고 그름이 아니라, 과학이 가리키는 실체(제조·실사 병목)와 대중 서사가 그리는 그림(약효 통과 아니면 실패)이다. HLB 주가는 이 갭을 비추는 소재일 뿐, 이 글의 주인공은 아니다.

그래서 리보세라닙 허가 가능성은

해부는 급소를 특정했다. 리보세라닙 병용요법의 재승인은 약효 서사가 아니라 중국 항서제약이라는 단일 공장의 실사 병목이 풀리느냐에 갈린다. 그렇다면 네 번째 도전의 승산은 어떻게 읽어야 하는가.

먼저 무엇을 보면 진단이 맞고, 무엇을 보면 틀리는지부터 정하자. 방향을 예측하는 대신 지표를 준다.

• 선행 신호(병목 해소 쪽): 항서제약 중국 시설의 재실사 완료 · Form 483 지적 사항의 클로징 확인 · 승인 전 추가 실사 통과.
• 다음 재제출의 품질: 같은 신청자가 이번엔 시설 이슈를 얼마나 깨끗이 닫아 다시 내는가. "완전 해소"를 선언하고 다섯 달 만에 다시 걸린 전례가 있는 만큼, 재제출의 완성도 자체가 회사의 품질 시스템을 보는 창이다.
• 미중 제조 실사의 지정학: FDA의 중국 현장 실사는 양국 관계·실사 백로그·디커플링 흐름에 걸린다. 이 약과 무관한 거시 변수가 재실사 타이밍을 좌우할 수 있다.
• 반증 신호(진단이 약해지는 쪽): 재제출 뒤에도 네 번째 CRL이 나오거나, PDUFA 없이 심사가 장기 표류하는 경우. 그렇게 되면 '단순 제조 병목'이라는 진단은 흔들리고, 문제는 시설 신뢰나 데이터 무결성 같은 더 깊은 층으로 옮겨간다.

여기서 승산을 낮게 잡는다. 확신에 찬 예언은 아니고, 낮은 신뢰도의 판단이다. 그리고 '낮다'의 근거는 불확실성 자체가 아니라 트랙레코드다. 세 번 연속으로 실사에서 막혔고, "이전 우려를 완전히 해소했다"던 선언이 다섯 달 만에 뒤집혔다면, 그것은 그 자체로 이 회사·시설의 품질 시스템에 지속적 결함이 있다는 증거다. 단순히 '결과를 모른다'가 아니라, 지금까지의 실행 기록이 낮은 확률을 가리킨다.

그 위에 두 가지 반례가 승산을 더 눌러 앉힌다 — 이 글에서 가장 세게 자신을 때리는 대목이다.

첫째, 약효가 관문이 아니라는 근거의 유일한 출처가 이해당사자다. 이건 이 글이 서두에 예고한 바로 그 문제다. CRL 전문은 공개되지 않고, "약효는 문제가 아니었다"는 진술의 화자는 주가 방어 동기가 뚜렷한 회사 하나뿐이다. 회사가 약효 관련 이슈를 제조 이슈로 프레이밍했을 가능성을, 공개 정보만으로는 독립 검증할 수 없다. 이 반례는 격파되지 않는다 — 인정하고 넘어가야 하는 종류다. 다만 하나가 파괴력을 제한한다. 약효 3상 자체는 회사 발표가 아닌 랜싯 계열 논문에 실린 독립 근거로 서 있다. 그래서 이 글은 "공개된 사유는 제조이며 약효는 독립 근거로 통과했다"까지만 주장하고, "약효가 완벽하며 무관하다"고는 주장하지 않는다. 이 출처의 한계가 승산을 낮게 잡는 첫 번째 근거다.

둘째, 세 번이라는 반복 그 자체다. 회사는 2026년 2월 재제출 당시 "이전 우려를 완전히 해소했다"고 명시했다. 그런데 그로부터 다섯 달 만에, 그것도 심사 마감일(PDUFA date, FDA가 결과를 내주기로 약속한 날) 7월 23일보다 이르게 세 번째 CRL이 나왔다. 완전히 해소했다던 주장이 다섯 달 만에 뒤집힌 것이다. 세 번 연속, 게다가 예정일보다 이른 CRL은 '단순 절차 하자'만으로는 설명이 궁색하다. 반복과 조기 통지는 시설 신뢰나 데이터 무결성 같은 더 근본적인 문제를 가리킨다.

그래서 진단을 한 단계 낮춘다. "제조가 병목이다"에서, "공개된 사유는 제조·실사지만, 세 번 연속에 조기 통지, 게다가 완전 해소 선언이 번복되는 이 반복성 자체가 단순 절차를 넘어 품질 시스템의 신뢰 문제로 번지고 있다"로. Form 483 지적의 경중이 얼마나 심각한지를 지금 공개된 정보로는 알 수 없다는 것도 한계로 남는다. 이 반복성은 승산을 낮게 잡는 두 번째 근거다.

한 가지 덧붙이자면, 이 3년의 표류가 미국 환자에게 '치료 공백'을 뜻하지는 않는다. 앞서 봤듯 그사이 미국 1차 간세포암 시장에는 아테졸리주맙+베바시주맙을 비롯한 승인된 대안이 여럿 자리를 잡았다. 이 약이 못 들어와서 환자가 갈 곳이 없어지는 상황은 아니라는 뜻이다. 여기 걸린 것은 환자의 절박함이라기보다 한 회사의 시장 진입이다.

정리하면 이렇다. 리보세라닙의 미국 진입을 가르는 것은 약효가 아니라 중국 항서제약이라는 단일 공장의 제조·실사 병목이고, 그 병목은 두 약 사이를 옮겨 다니며 세 번 반복됐다. 그 사유가 순수하게 제조뿐이라는 근거의 출처는 이해당사자 하나뿐이며, 바로 그 점이 이 이야기에서 가장 다루기 까다로운 변수다. 네 번째 도전의 승산은 낮게 본다 — 낙관해서가 아니라, 세 번의 실패와 번복된 선언이라는 기록이 그렇게 가리키기 때문이다. 관전할 지표는 약효 데이터가 아니라 그 공장의 재실사 결과다. 3상 수치는 이미 우리가 아는 것이고, 앞으로 알아야 할 것은 감사관이 그 공장에서 무엇을 확인하는가다.

※ 본 글은 특정 종목의 매수·매도를 권유하지 않으며, 공개된 자료에 근거한 정보 제공·규제 분석입니다. 투자 판단과 그 책임은 투자자 본인에게 있습니다.